Det har gått 16 år etter hendelsene i den første filmen, «Avatar» (2009). Jake og Neytiris to eldste sønner begynner å komme i tenårene, og er utålmodige etter å løsrive seg fra familien. Samtidig mobiliserer RDA på nytt, og har trent opp en styrke av nye avatarer som skal forberede menneskenes kolonisering av Pandora. Etter en konfrontasjon mellom Jake og Neytiris stamme og troppen til den gjenoppståtte general Miles Quaritch, må Sully-familien flykte for å redde livet. Flukten fører dem til kysten og Metkayina-stammen som tar dem inn, til tross for farene det medfører. Å bli fortrolige med havet og akseptert som fullverdige medlemmer på sitt nye hjemsted, blir utfordrende for alle medlemmene i familien.
